UN PEU D’HISTOIRE :
HORLOGE INTERNE :
Quant, en 1729, Jean-Jacques Dortous de Mairan observe que le mimosa pudique, une plante dont les feuilles se ferment pendant la nuit, conserve son rythme de fermeture des feuilles LA NUIT, même placé en obscurité totale et sans changement de température ou d’humidité, il ne sait pas qu’il vient d’inventer une toute nouvelle notion : La notion d’Horloge Interne : Le phénomène de fermeture des feuilles a une origine en partie endogène, c’est-à-dire interne à l’organisme.
RYTHME CIRCADIEN ( circa : « proche de « , diem : » un jour » ) :
Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (de circa : « proche de » et diem : « un jour »), un cycle d’une durée de 24 heures.
Plus généralement, les données de la recherche montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Grâce à l’horloge circadienne, la sécrétion de mélatonine débute en fin de journée, le sommeil est profond durant la nuit, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée pendant la journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…
Ce rythme circadien est endogène, c’est-à-dire qu’il est généré par l’organisme lui-même.
Mais ce rythme circadien et notre horloge interne sont également légèrement influés par l’environnement : En 1962, le jeune spéléologue Michel Siffre réalise la première expérience « hors-du-temps » en passant 60 jours à 130 mètres de profondeur sur un glacier souterrain des Alpes; il montre que, sans repère temporel, son rythme de vie n’est pas de 24 heures comme on aurait pu s’y attendre mais de 24 heures et 30 minutes. Quand, le 14 septembre, l’équipe en surface le contacte pour lui dire que les deux mois prévus s’étaient écoulés, il croit être le 20 août car chaque jour son cycle se décalait d’une demi-heure de plus.Michel Siffre réalisera d’autres expérience du même type. En 1972, en collaboration avec la Nasa, il passe 205 jours dans la Midnight Cave au Texas puis, à 60 ans, il passe 73 jours (et le réveillon de l’an 2000) dans la grotte de la Clamouse (Hérault, France) pour étudier l’impact du vieillissement sur l’horloge biologique.
CHRONOPHARMACOLOGIE :
C’est un pharmacien militaire, Julien Joseph Virey, Pharmacien en chef à l’hôpital du Val de Grâce, Paris, France, ( dont certaines thèses concernant d’autres domaines sont aujourd’hui complètement obsolètes ) qui a le premier évoqué, dès 1807, l’influence de notre horloge interne sur la physiologie du corps humain et sur l’effet des médicaments. Cela lui donne plus d’un siècle d’avance sur les résultats des expérimentations animales…
PRIX NOBEL 2017 :
Le Prix Nobel 2017 de Physiologie et Médecine a été décerné à trois chercheurs américains : Jeffrey C. Hall, 72 ans, Michael Rosbash, 73 ans et Michael W. Young, 68 ans, pour leurs découvertes sur les mécanismes moléculaires qui régissent le rythme circadien des êtres vivants.
COMMENT çA FONCTIONNE :
C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne, calée sur leur rythme. Chez l’humain, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur environ 24 heures. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes « horloge ».
Cette horloge interne possède son propre rythme : des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23 h 30 et 24 h 30, selon les individus. La moyenne chez le sujet sain est estimée à 24 h 10. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’humain se décalerait tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit, rendant incompatible une vie en société. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures par des agents extérieurs.
Plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste. L’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permettent de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures. L’effet de la lumière sur l’horloge dépend aussi de son spectre (sa couleur) et sera d’autant plus important qu’il sera riche en longueurs d’ondes bleues (~460-500 nm).
LE BON MEDICAMENT AU BON MOMENT :
Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale.
Encore sous exploitée, cette approche est amenée à se développer. Une étude récente montre que l’expression de deux tiers des gènes est fortement rythmée au cours de 24 heures et que 82% de ces gènes codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. La chronopharmacologie a donc de beaux jours devant elle et plusieurs essais cliniques sont en cours pour tester les rythmes d’administration d’anticholestérolémiants ou encore d’anti-inflammatoires.
EN PRATIQUE :
Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale :
En cancérologie :
Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif), par le Dr Francis Lévi, ancien directeur de l’unité Rythmes biologiques et cancers (unité 776 Inserm/université Paris Sud), et actuellement directeur du groupe Chronotherapy à la Faculté de Médecine de Warwick (Royaume-Uni). Il l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L’anticancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère plus efficace et 5 fois moins toxique lorsqu’il est perfusé la nuit autour de 4 h du matin, plutôt qu’à 4 h de l’après-midi.
La cortisone :
est un terme générique qui correspond à une substance naturellement fabriquée par les glandes corticosurrénales* : le cortisol. Cette hormone est normalement libérée dans le sang vers 7 heures du matin. C’est pour cela qu’il est préférable de prendre son traitement à la cortisone le matin. En effet, la cortisone contenue dans un médicament est absorbée dans l’organisme et son pic dans le plasma correspond à celui du cortisol fabriqué par le corps. Prise le soir, la cortisone pourrait envoyer un message erroné au cerveau et lui faire croire que c’est le matin, entraînant des troubles du sommeil.
*Les corticosurrénales correspondent à la partie extérieure des glandes surrénalles situées juste au-dessus des reins.
Anti-hypertenseurs :
Selon une étude espagnole publiée le 22 octobre 2019 dans le journal European Heart Journal (DOI : 10.1093/eurheartj/ehz754), il est préférable de prendre les antihypertenseurs ou hypotenseurs le soir, c’est-à-dire en prise vespérale; la solution pourrait être, en cas de multi-thérapie anti-hypertensive, de répartir les anti-hypertenseurs entre le matin et le soir.
Il existe en effet une variation de la pression artérielle sur 24 heures bien documentée avec une poussée matinale qui peut contribuer à l’augmentation des événements cardiovasculaires observés le matin.
Statines :
Il est conseillé de consommer ces médicaments très utilisés parmi la population le soir avant d’aller se coucher. La raison est que le foie produit beaucoup plus de cholestérol à ce moment de la journée que pendant l’après-midi. On sait que les statines permettent d’abaisser le taux de mauvais cholestérol (LDL) dans le sang.
Hormones de croissance :
Il est parfois nécessaire de remplacer l’hormone de croissance que l’organisme ne produit pas, ou en quantité insuffisante, par son équivalent synthétique. Les substances utilisées depuis trente ans sont produites par génie génétique et n’entraînent aucun risque de maladies neurologiques. Le traitement de substitution commence «dès que le diagnostic de déficit en hormone de croissance est posé», explique Valérie Schwitzgebel. Il passe par une injection sous-cutanée quotidienne, «le soir, avant le coucher, car l’hormone de croissance est essentiellement secrétée pendant la nuit et l’on essaye d’être au plus près des conditions physiologiques».
Les anesthésies locales et la perception de la douleurs :
En 1977, A Reinberg et MA Reinberg ont démontré que l’administration de lidocaïne pour anesthésier des dents répondait à un rythme circadien : la durée d’anesthésie la plus longue s’observait vers 15 heures, et il existait une différence de 100% entre les valeurs.
Pöllmann en utilisant de la mépivacaïne, retrouve un horaire optimum à 15 heures, et une augmentation d’efficacité de 69%.
Sur des volontaires sains, mais aussi sur des patients recevant des soins de dentisterie conservatrice, Lemmer et Wremmers ont montré qu’il existe un rythme circadien pour la durée d’anesthésie locale procurée par de l’articaïne adrénalinée : l’anesthésie est maximale à 14 heures, et minimale à 17 heures ; l’amélioration est de 37%
Ainsi, face à un patient pour lequel systématiquement l’anesthésie délivrée à tel moment se solde par un échec, il peut être judicieux d’envisager de déplacer l’horaire de la séance de soins. Idem pour des patients, comme les personnes âgées, requérant une bonne analgésie, avec des doses minimales, ou bien pour des actes difficiles ou longs (traitement des dents en pulpite, extractions de dents incluses compliquées): réserver le « créneau horaire » 14h-17h pourrait s’avérer judicieux.
Bronchodilatateurs :
L’asthme est « volontiers » nocturne, car il existe un rythme circadien (du latin circa diem = environ un jour) du calibre des bronches (minimum durant la nuit), et le système bronchique est plus sensible aux allergènes la nuit ou de bon matin; par conséquent, nous conseillerons le traitement de fond inhalé en prise plutôt vespérale ( le soir ).
CONCLUSION:
On le voit, nous ne sommes qu’au début des connaissances sur notre fonctionnement circadien; les recherches sont très prometteuses, que ce soit pour augmenter l’efficacité des thérapies et en réduire les effets secondaires, mais aussi pour optimiser notre mode de vie, pour un rythme plus proche de notre horloge interne…
Stéphanie Meysson
Pharmacie de la barre
71000 Mâcon
Sources :
https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/chronobiologie
https://www.persee.fr/doc/pharm_0035-2349_2001_num_89_332_5303_t1_0565_0000_2
https://www.sciencepresse.qc.ca/blogue/2018/03/14/breve-histoire-chronobiologie
https://www.creapharma.ch/news/quelle-heure-faut-il-prendre-medicaments.htm
https://www.idweblogs.com/anesthesie/chronobiologie-anesthesie-dentaire/
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LA CHRONOTHERAPIE OU CHRONOPHARMACOLOGIE, LE BON MEDICAMENT AU BON MOMENT
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